國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell 子刊Cell Reports 近日在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所胡榮貴課題組的最新研究成果，報(bào)道了鐵及血紅素代謝通過調(diào)節(jié)p53蛋白的穩(wěn)定性直接調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi) p53 信號(hào)通路功能的全新的分子機(jī)制。這項(xiàng)工作既有助于闡明機(jī)體鐵代謝水平過高 (又稱鐵過載，iron excess)促進(jìn)多種癌癥發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，對(duì)基于降低機(jī)體鐵代謝水平(iron deprivation)的腫瘤個(gè)性化治療也具有重要啟示意義。
鐵是細(xì)胞生存、增殖和代謝必不可少的一種元素。然而，數(shù)十年來的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)性研究表明，由于環(huán)境、飲食及遺傳因素等導(dǎo)致的機(jī)體鐵代謝水平過高與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切有關(guān)。例如，1/200-1/300的歐美白種人群HFE基因攜帶致病突變，可導(dǎo)致的遺傳性血色病為例，病人的鐵攝入如果得不到有效控制，則表現(xiàn)為機(jī)體鐵過量，罹患肝癌等多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)比常人高幾十倍。同時(shí)，腫瘤也可通過重編程鐵代謝來獲得生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移優(yōu)勢(shì)，因此鐵代謝上調(diào)被認(rèn)為是腫瘤的重要特征性標(biāo)記(hallmarks)之一。多項(xiàng)臨床研究表明，通過鐵螯合劑或轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的治療性抗體等降低機(jī)體的鐵代謝水平，可以顯著抑制某些類型腫瘤的增殖，但對(duì)其他腫瘤卻無效。目前，以鐵代謝途徑為靶向的腫瘤化學(xué)生物方法選擇性抑制腫瘤的潛在機(jī)制尚不清楚，其在腫瘤個(gè)性化治療中的進(jìn)一步應(yīng)用也受到嚴(yán)重局限。
細(xì)胞抑癌因子p53蛋白是細(xì)胞內(nèi)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、DNA損傷修復(fù)、腫瘤藥物敏感性及腫瘤代謝等對(duì)抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展起關(guān)鍵性的作用。有報(bào)道認(rèn)為，p53蛋白也是細(xì)胞響應(yīng)氧化還原信號(hào)的主要調(diào)控因子，但迄今研究不夠深入。
文章共同作者博士生沈佳、盛相鵬和ZeNan Chang等通過多種實(shí)驗(yàn)及生物信息學(xué)手段，發(fā)現(xiàn)在鐵過量時(shí)細(xì)胞抑癌因子p53蛋白下調(diào)。鐵代謝過程中的中間產(chǎn)物，血紅素 (heme) 能直接與 p53 蛋白相互作用，主要是通過結(jié)合 p53 蛋白上 DNA 結(jié)合域內(nèi)的 CACP基序改變p53蛋白的構(gòu)象，從而干擾 p53 蛋白與其下游靶基因DNA 形成復(fù)合物影響基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，并且促進(jìn) p53 蛋白從細(xì)胞核內(nèi)輸出至細(xì)胞質(zhì)，最終導(dǎo)致p53 蛋白降解加速。數(shù)據(jù)表明，鐵螯合劑處理可以顯著增加p53蛋白的穩(wěn)定性并誘導(dǎo)p53依賴的細(xì)胞周期阻滯等。另外，細(xì)胞及小鼠成瘤實(shí)驗(yàn)表明，細(xì)胞內(nèi)正常 p53信號(hào)途徑的存在與否決定腫瘤對(duì)鐵螯合劑敏感性。這也許可以部分解釋iron deprivation抑制腫瘤效應(yīng)的選擇性。
一個(gè)普遍的誤解是血紅素只存在于血紅細(xì)胞等少數(shù)細(xì)胞或組織中的血紅蛋白肌紅蛋白。實(shí)際上，細(xì)胞內(nèi)重要的代謝酶如過氧化物酶、膜受體、核受體、RNA加工以及氨酰tRNA合成酶等都以血紅素作為重要輔基。通訊作者的早期工作發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)中調(diào)節(jié)血紅素代謝途徑的重要蛋白可以特異性地結(jié)合血紅素，其功能也可以被血紅素代謝水平和血紅素介導(dǎo)的氧化還原及氣體信號(hào)所調(diào)節(jié)(Hu et al 2005 Nature; Hu et al 2008 PNAS)。該研究首次揭示了鐵及血紅素代謝通過調(diào)節(jié)p53蛋白的穩(wěn)定性直接調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi) p53 信號(hào)通路的功能，不僅對(duì)于鐵過載促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展提供了可能的機(jī)制性認(rèn)識(shí)，也可能有助于改進(jìn)和擴(kuò)大基于iron deprivation的腫瘤個(gè)性化治療。該發(fā)現(xiàn)也為研究p53信號(hào)途徑的調(diào)控及功能開拓了新的視角。與臨床及藥物篩選相關(guān)的研究也正在展開中。
參與該研究的合作單位還包括上海生科院生化與細(xì)胞所阮康成實(shí)驗(yàn)室、胡紅雨實(shí)驗(yàn)室、黃旲實(shí)驗(yàn)室、惠利健實(shí)驗(yàn)室，復(fù)旦大學(xué)余龍實(shí)驗(yàn)室，浙江大學(xué)王福俤實(shí)驗(yàn)室等。上海生科院生化與細(xì)胞所的李林、李黨生研究員，約翰霍普金斯大學(xué)的Bert Vogelstein教授，加州理工學(xué)院的Alex Varshavsky教授和哈佛大學(xué)的袁鈞瑛教授等也提供了非常有益的建議和幫助。該項(xiàng)研究工作得到了中科院、國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委等經(jīng)費(fèi)支持。
