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該病發病以前一般沒有明顯的前期癥狀，多數患兒突然起病，發熱通常在38℃左右，部分患兒可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、惡心、嘔吐、頭疼等癥狀。在患兒手、足、口腔黏膜以及臀部出現皮疹，皮疹通常不痛、不癢、不結痂、不結疤；由于口腔潰瘍會伴有疼痛，患兒往往會流涎、拒食，皮疹通常在一周內自行消退，同時體溫也會下降。多數預后良好，不留后遺癥。

極少數患兒患有手足口病以后會伴有較為嚴重的并發癥，如水腫、無菌性腦炎、遲緩性麻痹、心肌炎等，這類患兒大多持續高熱，病情迅速發展，以2歲以內患兒多見，多在發病后3—5天出現中樞神經系統、呼吸系統、循環系統嚴重并發癥，并可引起死亡。